李国忠医生的科普号

在肝癌的系统治疗上，近年来靶向药物和免疫治疗药物如雨后春笋般出现，尤以免疫联合治疗备受瞩目。此次《CSCO指南》在一线治疗和二线治疗领域新增了多个靶向、免疫新药以及联合治疗方案，其中基于IMbrave150研究的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗免疫联合治疗方案（T+A）成为一线治疗Ⅰ级专家推荐（1A类证据）。在新版《指南》中，晚期肝癌一线和二线系统治疗更新较大，有3个免疫联合靶向治疗方案写入一线治疗，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”方案、仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，后两个方案均是III级推荐，而“T+A”方案为最高级别的I级推荐。CSCO《指南》对于证据等级的推荐有着严格的要求，而基于随机对照研究（RCT），特别是全球、多中心、设计严谨的Ⅲ期临床试验，在推荐等级上较为认可。对于循证医学证据的认可，可遵循一个规律，即是否发表在非常高级的医学杂志上，接受国际专家的把关与认可。发表在《新英格兰医学杂志》上的IMbrave150研究便是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，达到了Ⅰ级推荐的水准。“IMbrave”，我更愿意读作“I’m brave （我很勇敢）”，这确实是一项很勇敢的研究。该研究采用了双终点，即总生存时间（OS）和无进展生存（PFS）为主要研究终点。最后的研究结果也非常令人惊喜，两个主要终点都达到了预设值，取得了阳性结果。在全球人群中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显著延长，为未达到vs 13.2个月（P=0.0006），降低了42%的死亡风险（HR0.58）；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低41%；按mRECIST标准评价的ORR分别为33%和13%。而在中国人群中，中位OS分别为未达到和11.4个月，死亡风险降低56%；中位PFS分别为5.7个月和3.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%。按mRECIST标准评价的ORR分别为30%和8%。正是基于如此优异的研究结果，在新版《指南》中“T+A”方案被作为Ⅰ级推荐。在临床工作中，对于晚期不可切除肝癌系统治疗联合方案的选择，我更倾向于1+1>2的治疗方案。免疫和免疫药物之间的联合，或者免疫与靶向药物的联合，甚至免疫与化疗药物联合的相关研究非常多，在临床实践如何进行选择，我主要基于以下几点考虑：第一是患者一般身体状况，例如患者能否耐受、体力状态分级如何、肝功能怎样，能否耐受不同药物的组合。第二要考虑药物的副作用。众所周知，诸如索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物副作用相对较大，而免疫治疗药物相对较为安全。在使用联合治疗方案时，组合药物的毒副作用需要充分考虑，特别是3级以上的严重副作用。而“T+A”方案根据其研究结果显示，整体副作用发生比例较低，甚至较单药索拉非尼副作用要小，是一个较为安全的组合。

非小细胞肺癌患者，腺癌中大概有一半存在EGFR突变，但是不是所有的突变TKI类药物治疗效果都是一样的，或者说所有基因突变有效缓解时间都是一样的，所以，为了克服疗效的差异，获得更长的有效时间（PFS）和生存时间（OS），医学工作者们正在不断的探索，并且有了一定的成绩。1、EGFR TKI+EGFR TKI（靶向+靶向）今年ASCO大会上公布了一项I/II期研究显示，研究纳入36例患者，81.5%患者完成了奥希替尼80mg+吉非替尼250mg6周期及以上的治疗，客观缓解率（ORR）为88.9%，疾病控制率（DCR）为100%，预估中位PFS为22.5个月。基线时，65%患者可检测到（共26例）ddPCR，治疗2周时，88%患者血浆EGFR转为不可检测状态。疾病进展时，7例患者进行了NGS检测，未发现已知EGFR二次耐药突变，无患者发生组织学转化 2、EGFR TKI+抗血管生成药物（靶向+抗血管） JO25567、NEJ026、RELAY、CT1509研究均显示出，联合治疗可改善主要研究终点PFS。 今年ASCO大会公布了NEJ026最终OS（次要研究终点）的结果。结果显示，两组各有112例患者，中位随访39.2个月时，联合组和单药组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月（HR=1.007，P=0.973），19外显子缺失亚组的中位OS分别为41.9个月和未达到。21外显子L858R突变亚组的中位OS分别为50.7个月和38.18个月（HR=0.79）。L858R突变亚组的OS有延长趋势，有待进一步研究。此外，TONG1509、RELAY研究显示，EGFR TKI±抗血管生成药物似乎并不影响T790M的突变率。 双口服TKI+抗血管生成药物：张力教授团队开展了一项关于A+T的I期研究，阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的结果显示，研究共纳入13例患者，有11例患者可进行疗效评估，ORR为81.8%，DCR为90.9%，中位PFS为13.4个月。3、EGFR TKI+化疗（靶向+化疗）多项研究探索了EGFR TKI+化疗是否能延缓耐药的发生：FASTACT-2研究、INFORM研究、NCT02148380、JMIT、NEJ005。2019年11月，NEJ009研究发表于《JCO》杂志，结果显示，吉非替尼+卡铂+培美曲塞和吉非替尼组的ORR分别为84%和67%（P＜0.001）。与吉非替尼组相比，联合组的PFS明显较长，分别为20.9个月和11.2个月（HR=0.49），联合组和吉非替尼组的中位生存期（MST）分别为50.9个月和38.8个月。 2019 ASCO大会上，印度版“吉非替尼联合化疗”对比吉非替尼单药用于EGFR敏感突变阳性NSCLC可显著延长PFS和OS。 2019 WCLC大会上，FLAURA2研究公布研究设计，旨在评估奥希替尼+含铂化疗对比奥希替尼用于初治晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和安全性，目前该研究已在全球开展。在第三代EGFR TKI已成为标准治疗的情况下，再加入化疗的疗效是否会更好值得期待。 4、EGFR TKI+放疗（靶向+放疗） 2020 ASCO大会上，曾铭教授团队开展的SINDAS研究公布结果，该研究旨在评估第一代EGFR TKI+SBRT对比第一代EGFR TKI用于寡转移EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安性。研究共纳入133例患者，中位随访19.6个月时，联合组和单药组的中位PFS分别为20.2个月和12.5个月（HR=0.6188），中位OS分别为25.5个月和17.4个月（HR=0.6824）。这项研究主要针对寡转移患者，很有临床实践意义。

贝伐珠单抗获中国食药监局批准用于联合化疗非小细胞肺癌来源：生物谷 2015-07-08 09:517月7日，罗氏宣布其抗肿瘤药物安维汀（通用名：贝伐珠单抗）已通过中国国家食品药品监督管理局的批准，将用于晚期转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗 。安维汀的获批上市，不仅为中国肺癌患者提供了全新的治疗选择，同时，也将开辟中国肺癌抗血管生成治疗的全新格局。作为全球首款抗肿瘤血管生成治疗药物，安维汀在120多个国家地区获批用于多个实体肿瘤的治疗，为数以百万计的患者带来获益。同时，罗氏将支持中华慈善总会同步启动安维汀非小细胞肺癌患者援助项目，以帮助低收入肺癌患者群体获得及时有效的援助。项目的实施细则将于近期在中华慈善总会官方网站公布，相关信息以中华慈善总会公布细则为准。贝伐珠单抗 有效延长肺癌患者生存期贝伐珠单抗是一种可以特异性结合并阻断血管内皮生长因子（VEGF）的抗体，通过抑制血管生成发挥作用，这一作用机制可有效帮助控制肿瘤生长和转移，而且不增加化疗副作用。据首个针对中国肺癌患者开展的贝伐珠单抗III期临床研究--BEYOND研究结果表明：贝伐珠单抗联合化疗可为晚期肺癌患者带来明显的生存获益，降低死亡风险并提高患者的生活质量。数据显示，相较传统化疗，贝伐珠单抗联合化疗使患者的无进展生存期延长2.7个月（9.2个月对比6.5个月，P=0.0001），总生存期延长6.6个月（24.3个月对比17.1个月，p=0.0154）。研究结果表明，接受贝伐珠单抗联合治疗的患者较接受单独化疗患者，疾病进展风险降低60%，死亡风险降低32%。持续创新研发 惠及更多肺癌患者肺癌是罗氏的重点研发领域，也是主要的投入领域。长期以来，罗氏不断致力于创新药物的研发，并将这些药物带给罹患肺癌--这一致命疾病的患者。目前，罗氏已拥有两个在全球范围获批治疗特定肺癌的药物。此外，罗氏肺癌的在研产品线拥有包括免疫治疗及针对特定驱动基因的靶向治疗等10多种治疗机制的肺癌药物。伴随个体化医疗技术的不断发展，未来，这些药物或将惠及更多肺癌患者。（生物谷Bioon.com）

再传捷报！百时美PD-1免疫疗法Opdivo肾细胞癌III期因疗效显著提前终止来源：生物谷 2015-07-21 11:082015年7月21日讯 /生物谷BIOON/ --上个月，百时美施贵宝（BMS）研发的PD-1免疫疗法Opdivo（nivolumab）获欧盟批准晚期黑色素瘤适应症，成为首个成功撬开欧洲市场的PD-1免疫疗法，同时也是首个成功拿下美日欧3大主要市场的PD-1免疫疗法。令人激动的是，一个月后的几乎同一天（20号），Opdivo再次获欧盟批准晚期鳞状非小细胞肺癌（SQ-NSCLC）适应症。此次批准，也标志着Opdivo成为过去10多年来SQ-NSCLC领域的首个重大治疗进展。（相关阅读：鳞状肺癌重大突破！百时美PD-1免疫疗法Opdivo再获欧盟批准）在公布喜报的同时，百时美也宣布了另一个好消息：Opdivo一项肾细胞癌（RCC）关键III期研究（Checkmate-025）因疗效显著而提前终止。该研究在821例既往已经治疗过的晚期或转移性RCC患者中开展，患者随机接受Opdivo（3mg/kg体重，每2周一次注射）或诺华抗癌药Afinitor（10mg片剂，每日口服），直至病情恶化或不可接受的毒副作用。独立数据监测委员会（DMC）开展的一项评估发现，Opdivo在总生存（OS）方面显著优越于Afinitor，达到了主要终点。应委员会建议，该研究已提前终止。百时美表示，将开展一项完整的评估，之后将与监管部门分享这些数据。肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾脏癌症类型，在全球范围内，每年死亡病例超过10万例。透明细胞性RCC是最常见的RCC类型，约占所有病例的80-90%。在全球范围内，确诊为转移性或晚期RCC的患者，治疗选择十分有限，而且预后极差，5年生存率仅为12.1%。Checkmate-025研究的成功，标志着Opdivo成为该群体中表现出生存利益的首个免疫-肿瘤学制剂。而百时美的目标似乎更为宏伟，该公司期望通过Opdivo临床项目，重新定义晚期RCC群体的临床治疗。目前，百时美正在开展另一项肾细胞癌III期研究，将Opdivo/Yervoy免疫鸡尾酒与辉瑞抗癌药索坦（Sutent，舒尼替尼）进行头对头比较，该研究预计将在2018年结束，但也不排除提前结束的可能性。另一边，罗氏也在开展atezolizumab治疗肾细胞癌的一项II期临床研究。当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，百时美施贵宝是该领域当之无愧的王者，其PD-1免疫疗法Opdivo在监管方面犹如开了挂，迄今在美日欧3大主要市场已收获5个批文。相比之下，默沙东Keytruda仅在美国收获1个批文，而罗氏的atezolizumab和阿斯利康的MEDI4736至今尚未收获任何批文。不过，让人欣慰的是，罗氏atezolizumab近日在转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）II期临床成功使患者肿瘤体积缩小。转移性UBC是一种预后很差的膀胱癌类型，该领域近30年无重大进展。FDA之前已授予atezolizumab治疗UBC的突破性药物资格。此次II期临床成功，atezolizumab有望为该患者群体提供一种重要的治疗选择。而罗氏也表示，将与FDA讨论数据，并探讨加速批准的可能性，或许罗氏在该领域能率先实现突破。（相关阅读：罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab膀胱癌II期临床成功）（生物谷Bioon.com）

恶性肿瘤是一种较为常见的疾病，近几年来有逐渐增加的趋势，其主要治疗包括手术、放疗、化疗及其他治疗。目前世界上大约可以治愈45%的肿瘤，其中手术贡献22%，放疗贡献18%，化疗贡献5%。据目前的统计表明，大约70%的恶性肿瘤在不同的时期需要放疗来控制病情。具体到每一个肿瘤患者老说，是否需要放疗是根据肿瘤诊治规范来确定的，在不同的期别可能需要不同的放射治疗。需要做放疗的肿瘤包括：脑瘤（包括原发性脑瘤和转移瘤）、鼻咽癌、鼻腔肿瘤、鼻旁窦肿瘤、耳部肿瘤、口腔肿瘤、口腔周围腺体肿瘤、咽喉部肿瘤、肺癌、食管癌、胸腺瘤或癌、纵膈肿瘤、肝癌、胰腺癌、部分胃癌、直肠癌、肾癌、输尿管癌、睾丸肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤及软组织肿瘤。按肿瘤的不同阶段可以分为术前放疗，术后放疗等。

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的 85% 以上，而且大部分就诊时已属晚期。近年来在 NSCLC 的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期 NSCLC 分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期 NSCLC 分子靶向治疗专家共识（2013 版）。1. 驱动基因检测1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变大量研究结果表明，EGFR 基因突变状态是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期 NSCLC 最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子 18~21，其中 19 外显子缺失及 21 外显子 L858R 点突变是最常见的对 EGFR-TKI 治疗敏感的突变（EGFR 敏感突变）。多项研究结果证实，在非选择性中国 NSCLC 患者中，EGFR 总突变率约为 30%，腺癌患者突变率约为 50%，不吸烟腺癌可高达 60%~70%，而鳞癌患者仍有约 10% 的 EGFR 敏感突变率 [1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行 EGFR 基因突变检测的意识。肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于 EGFR 基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少 200~400 个肿瘤细胞。血液标本用于 EGFR 基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制 [2]。目前 EGFR 基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。DNA 直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在 50% 以上，至少不低于 30%。基于实时荧光定量 PCR 基础上的方法（如 ARMS 法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中 1.0%~0.1% 的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。ARMS 方法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变，且标本需进行预处理，检测费用较高。1.2. 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因ALK 融合基因是新发现的 NSCLC 驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）基因与 ALK 的融合（EML4-ALK）为最常见类型。ALK 融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与 EGFR 基因突变不同时存在于同一患者。NSCLC 患者中 ALK 融合基因的发生率约为 5%，而在 EGFR、KRAS、HER2 或 TP53 等基因无突变的 NSCLC 患者中，ALK 融合基因阳性率达 25%；我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%~42%[4]。目前检测 ALK 融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于 PCR 扩增基础上的技术和免疫组织化学方法（IHC）。FISH 目前仍是确定 ALK 融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，尚不适用于 ALK 阳性患者的筛查。实时荧光定量 PCR 操作简便，敏感度高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得我国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于临床检测的实时荧光定量 PCR 商业化试剂盒。IHC 简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的 D5F3（cellsignaling）和 5A4（Abeam）抗体特异度和敏感度分别达到了 100% 和 95%~99%。VentanaALK 融合蛋白 IHC 诊断试剂盒在不影响特异度的前提下，进一步提高了敏感度，与 FISH 结果的吻合率达到 98.8%，可重复性达 99.7%，已经获 CFDA 批准用于诊断 ALK 阳性的 NSCLC 患者。实验室检测时应根据组织标本类型和实验室条件选择合适的检测技术，标本的质量控制应由有经验的病理科医生负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另一种技术加以验证 [4]。1.3. ROS-1 融合基因R0S1 是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的 NSCLC 驱动基因，CD74-ROS-1 为其常见类型，在 NSCLC 患者中的发生率约为 1%[5]，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。ROS-1 融合基因与 ALK 融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测 ROS-1 融合基因的方法有多种，但目前最常用的检测方法是 FISH 法 [5]。结论：NSCLC 患者治疗前应尽量获取标本，进行 EGFR 基因突变检测；EGFR 检测标本需要经过病理科医生进行质量控制，选用合适的检测方法进行检测，推荐采用高敏感度的检查方法，如 ARMS 法；对于没有 EGFR 基因突变的患者，建议进行 ALK 和 ROS-1 融合基因检测；建议有条件的单位同时进行 EGFR 基因突变、ALK 和 ROS-1 融合基因检测。2.EGFR-TKI2.1. 一线治疗2009 年报道的 IPASS 研究是一项大型国际多中心随机对照的 III 期临床研究 [6]，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，对于 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者，一线应用吉非替尼的 PFS 显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者，两组 PFS 分别为 9.8 和 6.4 个月，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显著提高，耐受性良好，生命质量显著改善。但两组的总生存期没有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。WJTOG3405 研究是一项开放、多中心、随机对照的 III 期临床试验，在 177 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂 / 多西紫杉醇的疗效，结果显示两组 PFS 分别为 9.2 和 6.3 个月，吉非替尼组显著优于顺铂 / 多西紫杉醇组 [7]。NEJ002 研究在 230 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂 / 紫衫醇的疗效，结果显示吉非替尼组的 PFS 显著优于卡铂 / 紫杉醇组（10.8 和 5.4 个月）[8]。OPTIMAL 是一项由中国胸部肿瘤研究组（CTONG）发起的随机、DI 期临床研究，在 165 例 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨 / 卡铂的疗效。结果显示两组的 PFS 分别为 13.1 和 4.6 个月，厄洛替尼组显著优于吉西他滨 / 卡铂组 0.16，，厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组，而两组的总生存期无差异 [9]。但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短，中位总生存期为 11.7 个月（21 例），仅接受 EGFR-TKI 的患者中位总生存期为 20.6 个月（33 例），EGFR-TKI 治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达 30.4 个月（94 例），提示 EGFR-TKI 对于 EGFR 基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献 [10]。EURTAC 研究相当于在高加索人群中进行的 OPTIMAL 研究，即在 EGFR 基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174 例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗，主要研究终点为 PFS，结果表明，两组的 PFS 分别为 9.7 和 5.2 个月，厄洛替尼组显著优于化疗组 [1]。近期，一项随机 III 期临床研究（FASTACT-II）结果提示，在非选择性晚期 NSCLC 患者中，双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗 6 个周期，继以厄洛替尼维持治疗与对照组（双药化疗加安慰剂）的 PFS 分别为 7.6 和 6.0 个月，总生存期分别为 18.3 和 15.2 个月。对 EGFR 基因突变状态的亚组分析结果显示，仅 EGFR 基因敏感突变的患者获益，而 EGFR 野生型患者并未从这种治疗模式中获益 [12]。一项国际多中心随机对照的 III 期临床研究 LUX-LUNG3 结果显示，对于晚期 EGFR 基因敏感突变的肺腺癌患者，不可逆 ErbB 家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的 PFS 显著优于顺钼 / 培美曲塞，两组的 PFS 分别为 11.1 和 6.9 个月，阿法替尼组的 0RR 也显著改善，两组分别为 56% 和 23%[13]。另一项针对亚裔人群的随机对照 III 期临床研究 LUX-LUNG6 结果显示，对于晚期 EGFR 基因突变的肺腺癌患者，主要终点 PFS 阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨 / 顺铂，两组分别为 11.0 和 5.6 个月，ORR 也显著获益，两组分别为 66.9% 和 23.0%[14]。EGFR-TKI 的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻。第一代 EGFR-TKI 不良反应的发生率在 50% 以上，但通常较轻微，3 级以上的不良反应发生率约为 2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为 1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡；第二代 EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代 EGFR-TKI 的不良反应发生率更高且更为严重。结论：对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，推荐一线使用 EGFR-TKI（许多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，但我国只批准了吉非替尼，美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物）；对于 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼 6 个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。2.2 维持治疗在中国进行的 INFORM 研究比较了吉非替尼与安慰剂用于晚期 NSCLC 维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼组的 PFS 较安慰剂组显著延长，两组分别为 4.8 和 2.6 个月，其中吉非替尼治疗的 EGFR 基因敏感突变亚组的 PFS 延长更为显著，两组 PFS 分别为 16.6 和 2.8 个月（HR=0.17），表明晚期 NSCLC 患者，特别是 EGFR 基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益 [5]。在另一项 III 期试验（WJTOG0203）中，604 例 IIIb 或 IV 期 NSCLC 患者随机分为 2 组，一组接受 3 个周期的标准一线化疗，然后使用吉非替尼维持治疗，另一组接受 6 个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的 PFS 为 4.3 个月，而化疗后吉非替尼维持治疗组的 PFS 为 4.6 个月。尽管两组总生存期差异并无统计学意义，但在腺癌亚组，单纯化疗组总生存期为 14.3 个月，而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高，为 15.4 个月 [16]。一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析（纳入 SATURN、ATLAS 和 IFCT-GFPC0502 研究）结果显示，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期 NSCLC 患者的 PFS 和总生存期。所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大，可能与这些人群 EGFR 突变率较高有关 [17]。SATURN 研究的亚组分析结果发现，EGFR 基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的 PFS 显著延长 [18-19]结论：对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期 NSCLC 患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。2.3. 二线及后续治疗纳入 4 项 II/III 期临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚裔复治晚期 NSCLC 患者，吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了 19%，客观缓解率提高了 117%[20]。INTEREST 研究中国亚组的分析结果显示，吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别 21.9% 和 9.1%，其中腺癌亚组的中位 PFS 为 5.4 和 3.9 个月 [21]。韩国 III 期 KCSG-LU-801 研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为 58.8% 和 22.4%，中位 PFS 为 9.0 和 3.0 个月 [22]。BR.21 研究结果显示，在未经选择的复治晚期 MSCLC 患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为 6.7 和 4.7 个月，差异有统计学意义 [23]。TITAN 和 HORG 两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效，结果显示，厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当，但耐受性更好 [24-25]。国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的 III 期非劣效性 ICOGEN 研究中 [26]，未经选择的复治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼与吉非替尼的 PFS 分别为 4.6 和 3.4 个月，表明未经选择的复治晚期 NSCLC 患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究 [27-28] 及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究 [26] 结果均提示，3 种 EGFR-TKI 作为二线治疗对晚期 NSCLC 患者的疗效相似。国际多中心的 TAILORIII 期临床研究结果显示，EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线使用厄洛替尼的 PFS 和总生存期均显著短于多西他赛 [29]。多西他赛与厄洛替尼的 PFS 分别为 2.9 和 2.4 个月，6 个月的无进展生存期率分别为 27.3% 和 16.5%。同样，DELTA 研究结果也证实 EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线使用厄洛替尼的 PFS 和 ORR 均差于多西他赛，两者的 PFS 分别为 1.3 和 2.9 个月，ORR 分别为 5.6%和 20.0%[30]。CTONG0806 研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗 EGFR 野生型非鳞癌的晚期 NSCLC 患者的 PFS 分别为 4.8 和 1.6 个月，疾病控制率（DCR）分别为 61.3% 和 32.0%[31]。上述 3 项研究结果均表明，EGFR 野生型晚期 NSCLC 患者二线治疗应首选化疗。结论：EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期 NSCLC 患者的二线或三线治疗，而对于 EGFR 基因敏感突变的患者则优先推荐 EGFR-TKI；EGFR 野生型的患者不建议优先推荐 EGFR-TKI 二线治疗。2.4. 老年及功能状态评分低患者的治疗老年（70 岁以上）肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在，常难以接受含铂的双药化疗，而 EGFR-TKI 因为耐受性良好，可以考虑一线使用。在一项综合 3 个 NEJ 研究（001，002，003）的分析中，一线吉非替尼与化疗治疗 EGFR 基因敏感突变的老年晚期 NSCLC 患者的结果显示，ORR 为 73.2% 和 26.5%，PFS 为 14.3 和 5.7 个月，均有显著差别 [32]，其中 NEJ002 显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。该研究结果表明 EGFR 基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好，其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期 NSCLC 患者的随机 III 期临床研究（TOPICAL）结果显示，厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了 17%[33]。老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析，EGFR-TKI 组汇总了 5 项研究，共 330 例患者，单药化疗组汇总了 10 项研究，共 1095 例患者，结果显示 EGFR-TKI 组的 0RR 为 18%，DCR 达到 50%，而单药化疗组的 ORR 为 12%，DCR 为 36%[34]。WJTOG0402 研究结果显示，对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的 ORR 为 20%，DCR 为 47%，中位 PFS 为 2.7 个月，中位总生存期为 11.9 个月。最常见的毒性反应是皮疹，其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等，但所有的毒性反应均轻微且容易处理。不吸烟患者的 ORR 为 43%，DCR 为 57%，中位 PFS 为 7.1 个月，中位总生存期为 13 个月，提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者，一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性 [35]。结论：对于 EGFR 基因敏感突变的老年患者，推荐使用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗；对于老年或不能耐受化疗、EGFR 突变状态未明的 NSCLC 患者，由于中国患者 EGFR 基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用 EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。2.5.EGFR-TKI 耐药后的治疗一线接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 基因敏感突变的 NSCLC 患者，通常会在 9？10 个月后出现疾病进展，提示出现继发性 EGFR-TKI 耐药 [6-11]。一项回顾性研究纳人了 227 例继发性耐药患者，探讨了 EGFR-TKI 治疗出现疾病进展后的治疗模式。根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状 6 项将患者分为快速进展（疾病控制≥3 个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到 2）、缓慢进展（疾病控制≥6 个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分≥1）和局部进展（疾病控制≥3 个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1）三种临床失败模式，结果显示三种模式的中位 PFS 分别为 9.3、12.9 和 9.2 个月，中位生存时间分别为 17.1、39.4 和 23.1 个月。快速进展的患者采用持续 TKI 治疗的生存时间短于更换为化疗者，故建议快速进展的患者停用 EGFR-TKI，改用化疗。缓慢进展的患者持续使用 TKI 和更换为化疗的中位总生存期分别为 39.4 和 17.8 个月 =0.02），故建议持续 TKI 治疗。局部进展的患者持续使用 TKI 或化疗的总生存期相似，但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性，故建议持续使用 TKI 加上局部治疗 [36]。一项回顾性研究纳入了 78 例 EGFR-TKI 获得性耐药的患者（70 例存在 EGFR 基因敏感突变），34 例接受化疗联合厄洛替尼治疗，44 例只接受化疗。结果显示，联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的 ORR 分别为 41% 和 18%，PFS 分别为 4.4 和 4.2 个月 [37]。2013 版美国国家综合癌症网指南推荐，对于 EGFR 基因敏感突变的患者一线使用 EGFR-TKI 进展后，如患者无症状，继续使用 EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合 EGFR-TKI。目前关于 EGFR-TKI 耐药后治疗的高级别循证医学证据较少，但有一系列的相关研究正在进行中，如针对治疗模式的 EGFR-TKI 耐药后 TKI 联合化疗与单用化疗的 IMPRESS 研究及耐药后继续使用 TKI 的 ASPIRATION 研究，TKI 联合其他药物的研究和针对 EGFR-TKI 耐药的新药研究等，期待这些研究结果能提供更多的循证医学证据。结论：对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的 EGFR-TKI 治疗或 EGFR-TKI 联合化疗；对于快速进展的患者，推荐停用 EGFR-TKI，改用化疗；于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用 EGFR-TKI 并联合局部治疗。3.ALK 和 ROS-1 融合基因抑制剂两项多中心临床试验结果显示，对于 EML4-ALK 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者，ALK 抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001 研究中，克唑替尼组患者的 ORR 为 60.8%，中位缓解持续时间为 49.1 周，中位 PFS 为 9.7 个月 [38]。A8081005 研究中，克唑替尼二线治疗晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者的 ORR 为 50%，中位缓解持续时间为 41.9 周。常见不良反应（发生率≥25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等 [39]。III 期临床研究 A8081007 对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。347 例人组前经含铂化疗的 ALK 阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要研究终点为 PFS。结果显示克唑替尼组与化疗组的 FPS 分别为 7.7 和 3.0 个月，ORR 分别为 65% 和 20%[40]。2013 年 1 月 CFDA 已批准克唑替尼用于治疗中国 ALK 阳性的局部晚期或转移的 NSCLC 患者。2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性 NSCLC 患者的初步疗效。共人组 13 例患者，ORR 为 54%，8 周 DCR 为 85%，耐受性良好。2013 年 ASCO 年会上又有学者报道了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性晚期 NSCLC 患者的疗效。可评估的 25 例患者，ORR 为 56%，8 周和 16 周的 DCR 分别为 76% 和 60%，中位 PFS 还未达到。该研究再次证实了克唑替尼治疗 ROS-1 阳性晚期 NSCLC 的有效性 [42]。结论：对于 ALK 及 ROS-1 融合基因阳性的晚期 NSCLC 患者，推荐使用克唑替尼治疗。4. 血管生成抑制剂两项 III 期随机研究结果均证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞 NSCLC 一线应用时的疗效 [43-44]，试验组在化疗结束后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。在 E4599 研究中，卡铂 / 紫杉醇联合贝伐单抗每 3 周 15mg/kg 的方案显著改善了患者的总生存期、PFS 和 ORR，总生存期分别为 12.3 和 10.3 个月，PFS 为 6.2 和 4.5 个月，ORR 为 35% 和 15%[43]。AVAIL 研究结果证实贝伐单抗每 3 周 7.5 或 15mg/kg 联合顺销 / 吉西他滨方案较安慰剂联合顺铂 / 吉西他滨均显著改善了患者的 PFS 及 ORR 旦总生存期无显著延长 [44]。贝伐单抗常见的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血等，但 3 级高血压发生率低于 4%，4 级高血压低于 0.5%，4 级蛋白尿低于 0.5%，出血发生率低于 2%。以下情况不推荐使用贝伐单抗：鳞癌或以鳞癌为主的混合型肺癌；肿瘤侵犯大血管；有咯血史（1 次咯血 >2.5ml）；不可控制的原发性高血压等心血管疾病。我国一项 III 期随机临床研究结果证实，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨 / 顺铂治疗晚期 NSCLC 患者较安慰剂联合长春瑞滨 / 顺铂显著提高了 ORR，分别为 35.4% 和 19.5%，肿瘤进展时间也有显著改善，分别为 6.3 和 3.6 个月，且两组的不良反应发生率没有统计学差异 [45]。结论：对于功能状态评分 0~1 分的晚期非鳞 NSCLC 患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂 / 紫杉醇或顺铂 / 吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得 CFDA 批准）；对于晚期 NSCLC 患者可采用长春瑞滨 / 顺钼联合重组人血管内皮抑制素。

医学研究证实肺癌的发生是因为体内几十种基因（包括癌基因、抑癌基因等）发生突变的累积，加上环境致癌因素的刺激造成。人体中某些基因与治疗肺癌的靶向或化疗药物的作用是密切相关的，对这些特定基因进行检测，简单的说就是提取被检测肺癌患者的肿瘤组织细胞或癌性胸腔积液，经提取和纯化其基因信息后，通过特定设备进行基因检测，分析基因状态即可预判出患者对于各种抗肿瘤药物的敏感性,从而判断药物治疗的疗效，进而提高抗癌药物治疗的针对性和有效率，最大限度地减少或避免目前社会广泛关注的陪绑治疗和过度治疗。目前，肺癌化学药物治疗的有效率仍然偏低，以往按照临床经验选择化疗药物，许多肺癌患者并没有从中获得临床获益。现在通过对肿瘤活检或手术切除的肿瘤组织和病理标本进行肺癌相关基因检测，如EGFR、KRAS、ALK、ERCC1和RRM1等基因（KRAS突变药物有安卓健，ALK有克唑替尼等等），根据基因检测的结果再选择哪一种化疗药物或分子靶向治疗药物，从而实现肺癌的个体化治疗。靶向治疗之所以称为靶向，就是因为这类分子靶向药物在研发设计时就是有针对性地只杀灭肿瘤细胞，避免误伤人体正常的组织细胞，根据特定的分子靶点进行高度选择性治疗或者说是精确治疗。所以，在选择靶向药物治疗前首先进行针对相应的基因状态的检测尤为重要。临床研究证实有EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者服用EGFR-TKI靶向药物如易瑞沙、特罗凯或凯美纳时，其有效率较没有EGFR基因突变的患者疗效要提高十几倍。通过肺癌相关基因检测后有的放矢地选择相应的分子靶向药物，使得有基因突变的肺癌患者得到准确及时的个体化救治，而对于没有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者则避免陪绑治疗或过度治疗。随着分子靶向治疗药物的不断研发和临床广泛应用，使得更多的晚期非小细胞肺癌患者的治疗模式已经转换成慢性生活方式疾病，如高血压、糖尿病和冠心病的治疗模式，每天在家服用药物既可以有效控制肺癌，使我们一直倡导和期盼的让肺癌患者有尊严地接受治疗、有质量地带癌生存的愿望成为可能。

Randomized Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or Without Pemetrexed After First-Line Induction With Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL (MO22089)Fabrice Barlesi,Arnaud Scherpereel,Achim Rittmeyer,Antonio Pazzola,Neus Ferrer Tur,Joo-Hang Kim,Myung-Ju Ahn,Joachim G.J.V. Aerts,Vera Gorbunova,Anders Vikstrm,Elaine K. Wong,Pablo Perez-Moreno,Lada Mitchell andHarry J.M. Groen+Author AffiliationsAbstractPurpose Maintenance therapy is associated with improved survival in patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC), but few studies have compared active agents in this setting. AVAPERL evaluated the safety and efficacy of bevacizumab with or without pemetrexed as continuation maintenance treatment.Patients and Methods Patients with advanced nonsquamous NSCLC received first-line bevacizumab 7.5 mg/kg, cisplatin 75 mg/m2, and pemetrexed 500 mg/m2 once every 3 weeks for four cycles. Those achieving response or stable disease were randomly assigned at a ratio of 1:1 to maintenance bevacizumab 7.5 mg/kg or bevacizumab 7.5 mg/kg plus pemetrexed 500 mg/m2 once every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end point was progression-free survival (PFS) after random assignment.Results In total, 376 patients received induction treatment, 71.9% achieved disease control, and 67.3% were randomly assigned to maintenance therapy, with 125 and 128 receiving single-agent bevacizumab and bevacizumab plus pemetrexed treatment, respectively. At a median follow-up of 8.1 months, PFS from random assignment was significantly improved in the bevacizumab plus pemetrexed arm (median, 3.7 v 7.4 months; hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.35 to 0.66; P < .001) per a stratified model. The PFS benefit extended across age, performance status, smoking history, and induction response (stable disease v partial response) subgroups. Any grade, grade ≥ 3, and serious adverse events occurred more often with bevacizumab plus pemetrexed maintenance. No new safety signals were observed.Conclusion In an unselected population of patients with nonsquamous NSCLC who had achieved disease control with platinum-based chemotherapy plus bevacizumab, bevacizumab plus pemetrexed maintenance was associated with a significant PFS benefit compared with bevacizumab alone. The combination was well tolerated.贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗非小细胞肺癌中的非鳞癌的效果明显优于贝伐珠单抗单药维持

复发性或转移性大肠癌包括结肠癌和直肠癌，其治疗方法主要是以全身化疗为主，目前可以选择的药物主要有氟尿嘧啶类（包括替加氟、卡莫氟、希罗达等）、奥沙利铂、伊立替康等，产生抗药性是化疗失败的主要原因之一。我们采用替吉奥联合奥沙利铂或者伊立替康治疗一线化疗失败的大肠癌患者15例，有12例有效，有效率达到80%，并且无反应，治疗方便易行，值得在临床上进一步推广。

凯美纳在我国正式上市已经有5个月了，在唐山市场上市已经有3个月了，我已经有三个病人在口服治疗，其中有两个病人已经有两个疗程了，总的反应是病情有所好转，肺部CT显示：稳定；无明显的毒副反应。另一个已经服了第二喝，无副反应。我们正在积累更多的经验，我们拭目以待。